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https://www.aging-us.com/article/203736/text#fulltext

Priority Research Paper Volumen 13, Edición 22 págs. 24485—24499

Rejuvant®, una formulación de compuesto que puede prolongar la vida con alfa-cetoglutarato y vitaminas, confirió una reducción promedio de 8 años en el envejecimiento biológico, después de un promedio de 7 meses de uso, en la prueba de metilación del ADN TruAge.

Oleksandr Demidenko1, *, Diogo Barardo2, *, Valery Budovskii1, Robb Finnemore3, Francis R. Palmer III3, Brian K. Kennedy2,3,4,5, Yelena V. Budovskaya1

1 TruMe Inc., Alameda, CA 94502, EE. UU.

2 Programa de Investigación Traslacional de Longevidad Saludable, Facultad de Medicina Yong Loo Lin, Universidad Nacional de Singapur, Singapur 117456, Singapur

3 Ponce de Leon Health, Fernandina, FL 32034, EE. UU.

4 Centro para una longevidad saludable, Sistema Nacional de Salud de la Universidad, Singapur 117456, Singapur

5 Instituto de Ciencias Clínicas de Singapur, A * STAR, Singapur 117609, Singapur

* Contribución equitativa

Recibido: 5 de octubre de 2021 Aceptado: 15 de noviembre de 2021 Publicado: 30 de noviembre de 2021

https://doi.org/10.18632/aging.203736

Cómo citar

Copyright: © 2021 Demidenko et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (CC BY 3.0), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

Abstracto

Continúa la búsqueda de posibles intervenciones que retrasen y / o reviertan el envejecimiento biológico, lo que resulta en una mayor esperanza de vida y salud. Las intervenciones que retrasan el envejecimiento en modelos animales están bien establecidas; sin embargo, la mayoría carece de validación en humanos. La duración de la vida humana hace que no sea práctico realizar análisis de supervivencia. En cambio, se han desarrollado biomarcadores de envejecimiento, como los relojes de metilación del ADN (ADNm), para controlar la edad biológica. Aquí presentamos un análisis retrospectivo de la edad de metilación del ADN en 42 personas que tomaron Rejuvant®, una formulación a base de alfa-cetoglutarato, durante un período promedio de 7 meses. La prueba de DNAm se realizó al inicio y al final del tratamiento con la suplementación de Rejuvant®. Sorprendentemente, los individuos mostraron una disminución promedio en el envejecimiento biológico de 8 años (valor de p = 6.538x10-12). Además, la suplementación con Rejuvant® es robusta a las diferencias individuales, como lo indica el hecho de que una gran mayoría de participantes disminuyó su edad biológica. Además, descubrimos que Rejuvant® es un beneficio adicional para las personas mayores cronológica y biológicamente. Si bien se requieren pruebas continuas, particularmente en un diseño controlado con placebo, la reversión de casi 8 años en la edad biológica de las personas que toman Rejuvant® durante 4 a 10 meses es digna de mención, lo que hace que el cóctel de productos naturales sea un candidato interesante para afectar el envejecimiento humano. .

{Sea; abstracto accesible aoolicable. Brian Kennedy es el Dr., compañero de clase de Sinclair en el MIT, él mismo consumado, ex director del prestigioso instituto Buck (el único que envejece en el mundo) y ahora es un importante profesor de Singapur. Trabajó en CaAKG]

Introducción

El envejecimiento es un proceso biológico casi universal que se manifiesta como un deterioro general de la salud y la vitalidad, que eventualmente conduce a la muerte. El envejecimiento está asociado con el desarrollo de una amplia gama de enfermedades crónicas, que incluyen cáncer, Alzheimer, diabetes, enfermedades cardiovasculares y muchas otras afecciones ...

El envejecimiento se mide típicamente cronológicamente en días o años, con una mediana de supervivencia humana del orden de ocho décadas. … {DNAm Age usa metilación de islas de citosina-fosfato-guanina en epigenética]]

… Sin embargo, la marca epigenética más estudiada es la metilación directa del propio ADN. ...

El reloj epigenético es un biomarcador atractivo del envejecimiento porque se aplica a la mayoría de los tejidos humanos, capturando aspectos de la edad biológica como la fragilidad, la aptitud cognitiva / física en los ancianos, la aceleración de la edad en la obesidad, el envejecimiento prematuro en el síndrome de Down y la infección por VIH, Parkinson. y neuropatologías relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, así como cáncer y estrés de por vida. … De los compuestos anti-envejecimiento más prometedores descubiertos hasta la fecha es el alfa-cetoglutarato (AKG) [23].

AKG es [probado por moce] un metabolito intermediario endógeno en el ciclo de Krebs cuyos niveles declinan naturalmente durante el envejecimiento. … (Administrado en forma de sal de calcio - CaAKG) sobre la vida útil y la vida útil de los ratones C57BL / 6. … Se discuten los efectos de AKG sobre el envejecimiento biológico y la posible correlación de otros efectos fisiológicos.

Resultados

Para este estudio, revisamos a 42 participantes que habían elegido tomar Rejuvant® por un período de 4 a 10 meses. [2 sexos]…. La edad cronológica media de esta cohorte fue de aproximadamente 63 años.

Tabla 1. Características descriptivas de los participantes del estudio.

Participantes totales

42

Genero femenino masculino)

14/28

Mujer:

Edad cronológica (mediana; rango)

64,09; 43,49 a 72,46

BiológicoEdad al inicio (mediana; rango)

62,15; 46,4 hasta 73

Edad biológica en T7 * (mediana; rango)

55,55; 33,4 hasta 63,7

Masculino:

Edad cronológica (mediana; rango)

62,78; 41,31 a 79,57

Edad biológica al inicio (mediana; rango)

61,85; 41,9 hasta 79,7

Edad biológica en T7 * (mediana; rango)

53,3; 33 hasta 74,9

* Indica la edad biológica medida por la prueba TruMe después de un promedio de siete meses de tratamiento.

Evaluamos el error de predicción de la prueba epigenética TruAge, como se describió anteriormente. La comparación de los valores de edad pronosticados y reales arroja un error absoluto mediano de 4,23 años. ...

La estimación de la edad de TruAge y la edad cronológica de referencia están correlacionadas linealmente. La edad biológica de TruAge tiene una correlación alta (R cuadrado ajustada = 0,77) de manera estadísticamente significativa (valor de p = 2x10-9) con la edad cronológica de los 42 pacientes.

Figura 1. La estimación de la edad de TruAge y la edad cronológica inicial están correlacionadas linealmente. La edad biológica de TruAge tiene una correlación alta (R cuadrado ajustada = 0,77) de manera estadísticamente significativa (valor de p = 2x10-9) con la edad cronológica de los 42 pacientes.

También consideramos si había un sesgo sexual ...

La estimación de edad de TruAge y la edad cronológica de referencia están correlacionadas linealmente, en ambos sexos. El eje x representa la edad de metilación del ADN estimada por TruAge y el eje y la edad cronológica de los 42 pacientes al inicio del estudio. Los gráficos de correlación lineal rosa y azul representan la correlación lineal estadísticamente significativa igualmente alta entre ambos ejes, para pacientes masculinos y femeninos, respectivamente.

Figura 2. La estimación de la edad de TruAge y la edad cronológica de línea de base están correlacionadas linealmente, en ambos sexos. El eje x representa la edad de metilación del ADN estimada por TruAge y el eje y la edad cronológica de los 42 pacientes al inicio del estudio. Los gráficos de correlación lineal rosa y azul representan la correlación lineal estadísticamente significativa igualmente alta entre ambos ejes, para pacientes masculinos y femeninos, respectivamente.

Tabla 2. Efecto de Rejuvant® sobre la edad biológica de los participantes del estudio.

Distribuciones de edad biológica

Participantes masculinos (en años)

Participantes femeninas (en años)

Edad biológica mínima al inicio

41,9

46,4

Edad biológica media al inicio

61,85

62.15

Edad biológica media al inicio

61,38

61.09

Edad biológica máxima al inicio

79,7

73

Edad biológica mínima en T7 *

33

33,4

Edad biológica media en T7 *

53,3

55,55

Edad biológica media en T7 *

53,53

54,66

Edad biológica máxima en T7 *

74,9

63,7

Cambio mínimo de edad biológica

-1,86

-0,41

Cambio medio en la edad biológica

7.09

5.83

Cambio medio en la edad biológica

8.44

6,98

Cambio máximo en la edad biológica

22,7

14.09

* Indica la edad biológica medida por la prueba TruMe después de un promedio de siete meses de tratamiento.

Los participantes completaron una encuesta al inicio y al final de la prueba. Este cuestionario autoinformado incluía información sobre la dieta, la ingesta de alcohol, el consumo previo de Rejuvant®, la salud, la altura y el peso (que permitió estimar el IMC), la duración del sueño, el tabaquismo, la frecuencia del ejercicio, el nivel de actividad física, la frecuencia de las comidas, los refrigerios. frecuencia, número de suplementos dietéticos adicionales consumidos y frecuencia, estado del cabello, educación, mentalidad de estilo de vida saludable y confianza en los suplementos dietéticos (Tabla complementaria 1).

Aprovechamos la información de la encuesta de línea de base para verificar si había otros factores de confusión en nuestra cohorte, realizando una regresión lineal multivariable. Debido al considerable número de variables predicativas, realizamos una regresión lineal escalonada. Aunque se seleccionaron covariables adicionales en el modelo escalonado, cuando se comparó, mediante análisis de varianza, con la regresión lineal univariante más simple utilizando únicamente la edad estimada de TruAge, el valor p obtenido fue 0,12 (Tabla complementaria 2). Esto indica que en términos de comparación, los dos modelos no son estadísticamente significativamente diferentes y, por lo tanto, se seleccionó el modelo más simple.

Fue interesante determinar si la diferencia entre la edad cronológica y la TruAge está relacionada con el estilo de vida o con factores demográficos. … Por lo tanto, es probable que uno o más de estos parámetros de estilo de vida influyan en la edad biológica medida por la prueba TruAge y que un conjunto de datos más grande revelaría asociaciones.

Resultados del consumo de CaAKG sobre la edad biológica

El objetivo del estudio fue determinar el efecto de la suplementación con Rejuvant® [similar a CaAKG] sobre el envejecimiento biológico humano midiendo la metilación del ADN. … Al finalizar el período de tratamiento elegido por ellos mismos, los participantes enviaron sus muestras de saliva para el análisis de su edad biológica utilizando pruebas TruMe disponibles comercialmente.

Con base en los cuestionarios enviados al inicio y al final del ensayo, identificamos un subconjunto de 13 personas que no informaron cambios en el tipo de dieta, la frecuencia de consumo, la ingesta adicional de suplementos dietéticos, la duración del sueño y la frecuencia del ejercicio. Por lo tanto, este subconjunto homogéneo se utilizó para la evaluación preliminar de laefecto independiente de CaAKG, ya que las otras covariables están controladas por diseño.

Al inicio del estudio, este subconjunto o nuestra cohorte era en promedio 2,06 años biológicamente más joven que su edad cronológica. Al terminar …. Usando la prueba t de dos muestras apareadas de Welch unilateral, esta diferencia en m… Es digno de mención que todos los sujetos de este pequeño grupo disminuyeron su edad biológica. [¡Significa que CaAKG es el máximo signeficant! ¡Mi primera garantía mundial de "envejecimiento atrasado o devolución de dinero" funcionará!]

CaAKG disminuyó la edad de metilación en una subpoblación homogénea. Los diagramas de caja emparejados representan los efectos del tratamiento a nivel del paciente y del grupo (n = 13), entre el inicio y el final del ensayo (que en promedio tuvo una duración de 7 meses). Los diagramas de caja representan la mediana y los cuartiles 25 y 75.

Figura 3. CaAKG disminuyó la edad de metilación entre una subpoblación homogénea. Los diagramas de caja emparejados representan los efectos del tratamiento a nivel del paciente y del grupo (n = 13), entre el inicio y el final del ensayo (que en promedio tuvo una duración de 7 meses). Los diagramas de caja representan la mediana y los cuartiles 25 y 75.

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Of course, anticipated

No true journal can do it faster… Received: October 5, 2021; Accepted: November 15, 2021   Published: November 30, 2021; must be super-important

Priority Research Paper Volume 13, Issue 22 pp 24485—24499

Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test

Oleksandr Demidenko^1, * , Diogo Barardo^2, * , Valery Budovskii¹ , Robb Finnemore³ ,Francis R. Palmer III³ , Brian K. Kennedy^2,3,4,5 , Yelena V. Budovskaya¹

• ¹ TruMe Inc., Alameda, CA 94502, USA
• ² Healthy Longevity Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University Singapore, Singapore 117456, Singapore
• ³ Ponce de Leon Health, Fernandina, FL 32034, USA
• ⁴ Centre for Healthy Longevity, National University Health System, Singapore 117456, Singapore
• ⁵ Singapore Institute for Clinical Sciences, A*STAR, Singapore 117609, Singapore

* Equal contribution

Received: October 5, 2021       Accepted: November 15, 2021       Published: November 30, 2021

https://doi.org/10.18632/aging.203736
How to Cite

Copyright: © 2021 Demidenko et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. 

Abstract

The search continues for possible interventions that delay and/or reverse biological aging, resulting in extended healthspan and lifespan. Interventions delaying aging in animal models are well established; however, most lack validation in humans. The length of human lifespan makes it impractical to perform survival analysis. Instead, aging biomarkers, such as DNA methylation (DNAm) clocks, have been developed to monitor biological age. Herein we report a retrospective analysis of DNA methylation age in 42 individuals taking Rejuvant®, an alpha-ketoglutarate based formulation, for an average period of 7 months. DNAm testing was performed at baseline and by the end of treatment with Rejuvant® supplementation. Remarkably, individuals showed an average decrease in biological aging of 8 years (p-value=6.538x10^-12). Furthermore, the supplementation with Rejuvant® is robust to individual differences, as indicated by the fact that a large majority of participants decreased their biological age. Moreover, we found that Rejuvant® is of additional benefit to chronologically and biologically older individuals. While continued testing, particularly in a placebo-controlled design, is required, the nearly 8-year reversal in the biological age of individuals taking Rejuvant® for 4 to 10 months is noteworthy, making the natural product cocktail an intriguing candidate to affect human aging.

{Be;ievable aoolicable abstract. Brian Kennedy is Dr, Sinclair MIT classmate, himself accomplished, previous director of prestigious Buck institute (only sole aging in world) and now a top Singapore professor. Worked on CaAKG]

Introduction

Aging is a near universal biological process that manifests as a general decline in health and vitality, eventually leading to death. Aging is associated with the development of a wide range of chronic diseases, including cancer, Alzheimer's, diabetes, cardiovascular disease and many other conditions…

Aging is typically measured chronologically in days or years, with median human survival on the order of eight decades. … {DNAm Age uses methylation of Cytosine-phosphate-Guanine islands in epigenetics]]

… However, the most widely studied epigenetic mark is the direct methylation of DNA itself. …

The epigenetic clock is an attractive biomarker of aging because it applies to most human tissues, capturing aspects of biological age such as frailty, cognitive/physical fitness in the elderly, age-acceleration in obesity, premature aging in Down’s syndrome and HIV infection, Parkinson’s and Alzheimer’s disease-related neuropathologies, as well as cancer and lifetime stress. … of the most promising anti-aging compounds discovered to date is Alpha-Ketoglutarate (AKG) [23].

AKG is [moce tested] an endogenous intermediary metabolite in the Krebs cycle whose levels naturally decline during aging. … (delivered in the form of a calcium salt - CaAKG) on healthspan and lifespan in C57BL/6 mice was reported. …The effects of AKG on biological aging, and the possible correlation of other physiological effects, are discussed.

Results

For this study, we reviewed 42 participants who had elected to take Rejuvant® for a period of 4 to 10 months. [2 sex]…. The mean chronological age of this cohort was approximately 63 years old.

Table 1. Descriptive characteristics of the study participants.

Total Participants	42
Gender (Female/ Male)	14/ 28
Female:
Chronological Age (median; range)	64.09; 43.49 to 72.46
Biological Age at Baseline (median; range)	62.15; 46.4 to 73
Biological Age at T7* (median; range)	55.55; 33.4 to 63.7
Male:
Chronological Age (median; range)	62.78; 41.31 to 79.57
Biological Age at Baseline (median; range)	61.85; 41.9 to 79.7
Biological Age at T7* (median; range)	53.3; 33 to 74.9
*Indicates biological age as measured by TruMe test after an average of seven months of treatment.

We assessed the prediction error of the TruAge epigenetic test, as previously described. Comparison of the predicted vs. actual age values yields a median absolute error of 4.23 years. ...

Figure 1. TruAge age estimation and baseline chronological age are linearly correlated. The TruAge biological age is highly (adjusted R-squared = 0.77) statistically significantly (p-value = 2x10^-9) correlated with chronological age of the 42 patients.

We also considered whether there was a sex bias …

Figure 2. TruAge age estimation and baseline chronological age are linearly correlated, in both genders. The x-axis depicts DNA methylation age estimated by TruAge, and the y-axis the chronological age of the 42 patients at baseline. The pink and blue linear correlation plots depict the similarly high statistically significant linear correlation between both axes, for female and male patients, respectively.

Table 2. Effect of Rejuvant® on biological age of study participants.

Biological age distributions	Male participants (in years)	Female participants (in years)
Minimum Biological Age at Baseline	41.9	46.4
Median Biological Age at Baseline	61.85	62.15
Mean Biological Age at Baseline	61.38	61.09
Maximum Biological Age at Baseline	79.7	73
Minimum Biological Age at T7*	33	33.4
Median Biological Age at T7*	53.3	55.55
Mean Biological Age at T7*	53.53	54.66
Maximum Biological Age at T7*	74.9	63.7
Minimum change in Biological Age	-1.86	-0.41
Median change in Biological Age	7.09	5.83
Mean change in Biological Age	8.44	6.98
Maximum change in Biological Age	22.7	14.09
*Indicates biological age as measured by TruMe test after an average of seven months of treatment.

Participants completed a survey at the start and end of the trial. This self-reported questionnaire included information about diet, alcohol intake, previous consumption of Rejuvant®, health, height and weight (which allowed for estimation of BMI), sleep duration, smoking status, exercise frequency, physical activity level, meal frequency, snacking frequency, number of additional dietary supplements consumed and frequency, hair status, education, healthy lifestyle mindset and trust in dietary supplements (Supplementary Table 1).

We leveraged baseline survey information to check if there were other confounders in our cohort, performing a multivariable linear regression. Due to the considerable number of predicative variables, we performed a stepwise linear regression. Although there were additional covariates selected in the stepwise model, when this was compared, by means of analysis of variance, with the simpler univariate linear regression using solely the TruAge estimated age, the obtained p-value was 0.12 (Supplementary Table 2). This indicates that in terms of comparison, the two models are not statistically significantly different, and, therefore, the simpler model was selected.

It was of interest to determine whether the difference between chronological age and TruAge is related to lifestyle or demographic factors. … Therefore, it is likely that one or more of these lifestyle parameters influence the biological age as measured by the TruAge test and that a larger dataset would uncover associations.

Results of the CaAKG consumption on biological age

The goal of the study was to determine the effect of Rejuvant® supplementation [CaAKG similar] on human biological aging by measuring DNA methylation. …completion of the self-chosen treatment period, participants submitted their saliva samples for analysis of their biological age using commercially available TruMe tests.

Based on the questionnaires submitted at baseline and the end of the trial, we identified a subset of 13 individuals who reported no changes in diet type, drinking frequency, additional dietary supplements intake, sleep duration and exercise frequency. This homogeneous subset was therefore used for the preliminary assessment of the independent effect of CaAKG, as the other covariates are controlled for by design.

At baseline, this subset or our cohort was on average 2.06 years biologically younger than their chronological age. By the end …. Using one-sided Welch two sample paired t-test, this difference in m…It is noteworthy that every subject in this small group decreased their biological age. [Means CaAKG is maximally signeficant! My first in world guarantee of "backward aging or money back" will work!!]

Figure 3. CaAKG decreased methylation age among a homogeneous sub-population. The paired box plots represent the treatment effects at the patient and group level (n=13), between baseline and end of the trial (which on average had a duration of 7 months). The box plots depict the median and the 25^th and 75^th quartiles.

 

Astronomy

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The cosmic eye is just a nebula

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law language

Law is a process oriented language. By default you begin with main process. The call syntax of proc and objects is same. Only difference is use of proc or object key word. A proc returns values and exits. An object restarts after return and returns values on each call. A proc may return different results in each invocation since it can return the content of an inward pointer argument.

Law supports true generics at run time,  different instances have the same address and hence generic operations can be passed by, pointer.

Law has no distinction between data and code, Json objects can be passed between execution units. these segments have stated security, it is assumed that execution environment is fully criminalised and insecure. However, secure memory is assumed available to each execution unit. Certain instructions have silent updates in secure memory on which no writes can occur, only extension, with periodic alerts past a buffer limit.

Certain law security primitive es are made available to users as are certain required objects. These require additional work for any distinctly different implementor. A canonical law interpreter in law exists and is the final word on any disputes.

It is called so since I designed it to express robot understandable language; capable of auto-correction and questions for correct understanding; save, reuse, parametrise command sequences for reuse by others; reuse scripts from other users after filling arguments; allow automatic edits; auto-configuration; environment auto-selection.

Parametrization requires saving command sequences into an editable form, verifying contents, funcifying sequences and convertion of text into functional arguments. This includes binding to constraints, enclosing nouns, conversion to switches, and conversion into synchronised foci. Note that state is automatically saved after transfer and objects are not needed.

Wish-death Philosophy

This philosophy is a waste of time if wish-death is not believed. Some age gain happens on self-imposed trials. Within 5 years I expect Katner E5 or some follow-up to gain FDA approval for increased healthspan and reset. By 2030, even idiots will know. Maybe you can expect live to 50-years, or like me, be scared entering full thymic involution, new corona-variants, more china-pandemics, etc., record thoughts, no longer academic but prescient, and a direction to strike. These are motivated by the USA Bill of Rights and my views on USA experience in the 19th century, 20th, and 21st till today. Also included is India post-1950 to today. Clearly, I am abbreviable as old Libertarian but conservative financial and new radical; all derivation from these nasty labels are likely wrong.

Democracy is not axiomatic but believed as an empirical theorem from the superiority of judgment of a multitude and historical lessons with other systems in the world. Belief in life and liberty is not axiomatic but ethical derivation. Evolvability of the constitution is essential to protect the rights of future populations, but degrees of evolution enshrine the rights of current populations. Apart from the two-thirds majority are recognized at 90% and 99%. Every modification requires as many popular votes in a popular mandate with 99% voters enabled.

Elections

Elections must be total with constitutionally prescribed penalties for failure to vote. However, every voter has the right to allow a proxy voter whose vote will count unless the voter explicitly votes. The registration of proxies must be kept private, thus allowing the proxies to lie on the count of votes they represent, and every voter to register as a proxy. There are no meta-proxies and a proxy must vote.

Elections are held between candidates who can show 10% of the exclusive vote. The state can require all print, speech, radio, and tv stations to devote 25% of space devoted to advertisement prior to an election on an equitable basis to candidates, provided they do not spend any money on advertisements on billboards, etc. Every popular mandate has two sides which consume an additional 25% equitable ad space overall issues.

Workers

The state is forbidden to distinguish between voters and their families on grounds of race, creed, color, caste, sex, etc. All discriminatory laws must only be based on demonstrable abilities. However, up to 50% reservation must be allowed based on 50% of the numerical percentage, if requested by any distinct group. based on requested equity. Benefits are requested equitably distributed over all beneficiaries. Maximal benefit class composes multiple benefits.

All elected and nominated posts are forbidden to be occupied by the children and grandchildren or siblings and their children, of the occupier. The state will likely do just as well, and unjustness of the forbid pales before perceived anti-corruption benefits.

Law

Typical lawyers will not understand types as constraint sets or binding.

Every law must have sunset provisions. Every law can be readopted on sunset. Every law can be constrained and has automated sunset outside.

Every law is a statement on parameterized verbs, adverbs, adjectives,  and nouns. Parameters are assumed sticky. Lexical binding (law time) is assumed unless expliticized to call time (contract time) or macro binding (use time, once). To understand these, consider a clock that shows the time nat which meaning was set. When the law was made is lexical. When used in the contract is dynamic. Whenever the contract is used use-time but fixed on first use. "pay cow worth" is cow worth 2000 years ago by default. Whatever worth when brahmin hired. Or the day brahmin performed, the first time. things get very sticky if brahmin performed on many days,

One very hard problem comes from javascript, where functions can return functions, What about bindings in returned function? Macro is bad, choice is inside returning function or lexical. Here it helps to think of variables as nouns and dynamical use as argument-less function.